芳基鋰及格氏試劑制備的步驟

有機鋰化合物是金屬有機化合物中較為重要的一類化合物。早在1929 年K. Ziegler采用一種簡易的方法，用有機鹵化物與金屬鋰制取獲得成功，并于1930 年應(yīng)用于有機合成以來，人們對它進行了長期、深入地研究。有機鋰化合物在一些有機合成中具有獨特的性能,使得它在有機合成中具有廣泛的應(yīng)用價值和重要的意義。本文主要介紹一下丁基鋰與鹵素交換或直接與活潑氫交貨換制備芳基鋰，而對于有活性官能團及不穩(wěn)定的底物通過iPrMgCl 與鹵素交換制備格氏試劑。

1. 格氏試劑的制備

通常格氏試劑由鹵素與鎂屑或鎂粉在引發(fā)劑（碘或二溴乙烷，有時也可以是市售的烷基格氏試劑）加熱反應(yīng)。通常活性較高的鹵素有時易發(fā)生自身偶聯(lián)反應(yīng)，故而以氯代物或溴代物為底物較多，很少有文獻報導(dǎo)用碘代物直接制備格氏試劑。對于活性較高的底物，在反應(yīng)引發(fā)之后，控制在低溫下可以得到較好的收率。

對于有鄰位鹵素的芳基鋰的制備需要低溫（-110 oC），當(dāng)溫度上升就會消除LiCl 形成苯炔，通?？梢赃x擇適合的底物制備格氏試劑，而格氏試劑具有一定的熱穩(wěn)定性。

而我們發(fā)現(xiàn)通過碘代物與iPrMgCl 交換可以方便及高收率的得到這個格氏試劑。

對于存在活性官能團的底物制備鋰鹽往往難以達到滿意的收率，同時對于反應(yīng)溫度的控制也比較苛刻。通過碘代物或溴代物與iPrMgCl 交換，可以方便的解決這個問題?；钚怨倌軋F可以是氰基，羰基，酰胺等基團。

2. 芳基鋰試劑的制備

2.1 由鹵素交換制備鋰鹽

比較常用的是由溴代物與正丁基鋰交換制備芳基鋰鹽，通常在THF 中的活性較高，而帶來的問題是鋰鹽的不穩(wěn)定和副反應(yīng)。通常會得到丁基化產(chǎn)物，而解決這個丁基化問題，可以控制反應(yīng)的溫度或改變反應(yīng)溶劑。

我們的經(jīng)驗是當(dāng)以上都不能很好控制丁基化及鋰鹽的收率時，有時采用叔丁基鋰可以有效的解決這個問題，但是使用叔丁基鋰存在的問題是危險性相當(dāng)高，容易起火，且相比較正丁基鋰而言用量較大。如果叔丁基鋰與芳鹵交換必須使用至少2 當(dāng)量的叔丁基鋰，其中1 當(dāng)量作為堿與生成的叔丁基溴代烷反應(yīng)生成異丁烯。

2.2 由活潑氫交換制備鋰鹽

芳氫鄰位有某些特定的基團，這使得氫原子具有一定的酸性，可以在丁基鋰存在下鄰位鋰化，其中某些基團需要仲丁基鋰或叔丁基鋰才能有效的鋰化。

常見的基團是NHBoc，NHAc，OCONEt2, CONEt2, CH2NEt2, N(Me)3, OMOM, OMe,F 及CF3 等。含有活潑氫NHBoc 基團和NHAc 基團需要兩當(dāng)量的丁基鋰，NHBoc 基團一般需要使用叔丁基鋰才能夠鄰位鋰化，而NHAc 基團使用正丁基鋰就可以鋰化。而對于同時存在鄰位甲基氫的底物，使用叔丁基鋰或仲丁基鋰時難以得到目標(biāo)產(chǎn)物，甲基氫有時活性更高。

鄰位鋰化的情況主要分成兩種，一種是鄰位強吸電子導(dǎo)致氫的酸性提高，而另一種主要是鋰原子可以形成一定的配位，促使反應(yīng)朝著鋰化進行，能夠形成5 到7元環(huán)的配位態(tài)是比較有利的。對于1－甲氧基萘的鄰位鋰化只得到了8 位鋰化產(chǎn)物，這主要是形成5 元環(huán)的配位態(tài)比4 的配位態(tài)有利。

雜原子在雜環(huán)體系中同樣能夠提供鄰位給體，如噻酚和呋喃的鄰位氫原子可以很容易的鋰化而得到2 位鋰鹽。

對于含有溴原子的底物使用丁基鋰時難以得到鄰位鋰化產(chǎn)物23 而是得到溴交換產(chǎn)物22，這時正丁基鋰更主要的是表現(xiàn)出親核性而非堿性。選用LDA 做為反應(yīng)的堿，這時我們可以得到鄰位鋰化產(chǎn)物23。

對于某些底物可以通過加入四甲基乙二胺（TMDEA）作為螯合劑或改變反應(yīng)溶劑而改變反應(yīng)的選擇性，TMDEA 另一作用可以穩(wěn)定生成的鋰鹽。有機鋰化合物很容易締合,主要原因是由于C-Li 鍵的強烈極化,再加上鋰原子的體積小,往往是以多分子的聚集體形式存在。締合作用降低了有機鋰化合物的反應(yīng)活性， TMDEA 可以有效的破壞鋰試劑的聚合性，使得丁基鋰成為更強的堿而促使對同一底物顯示不同的選擇性。

而對于難以通過改變條件而選擇性鋰化的底物，我們可以先引入TMS 作為占位基團隨后去掉TMS 而達到選擇性的目的，同時TMS 基團也可以轉(zhuǎn)化為碘代物從而達到選擇性的引入不同取代基。

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